audio 3 seconda lezione

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

La maggior parte dei contesti molecolari interagiscono tramite una serie di meccanismi con i recettori di farmaci. Questo è in grado di avviare una serie di eventi a cacciata che combinano con l'effetto biologico finale.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Ma per avere l'effetto biologico e quindi l'effetto farmacologicamente attivo, per fare in modo che il mio farmaco esplichi la sua funzione, deve avvenire un'interazione con questi recettori. Ci sono tante tipologie di recettori che afferiscono a diverse famiglie. La classificazione recettoriale è funzione della struttura chimica.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

che hanno questi recettori e quindi vengono classificati in varie sottocategorie. Quindi avremo una certa biologica finale e sostanzialmente andranno ad ingerazzire comunque il nostro organo target.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Ovviamente qualche volta può capitare che, specialmente nel caso dei farmaci antitumorali e di chemioterapici, che il target biologico finale sia proprio il DNA, tant'è vero che si parla di farmaci antineoplastici. La scorsa lezione parliamo di farmaci che modificano proprio i fattori di crescita di alcuni tumori in metastasi e per farciò internavano i meccanismi molecolari alla base di questa alterazione.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Qualunque sia avversario l'azione farmacologica che viene indotta è un'azione inibente o stimolante. Il farmaco si vede dal recettore e lo stimola.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

quindi impedisce sostanzialmente a un'altra molecola di legarsi e genera un effetto, è un'azione di limitore, farmaco più recettore uguale blocco dell'attività. È quello che ci dicevamo un po' altre volte, ci sono farmaci agonisti e farmaci antagonisti. Un farmaco antagonista lega il bersaglio e determina un effetto, un farmaco antagonista lega il bersaglio e questo legame di per sé non ha un effetto, ma di contro se si lega con il bersaglio, se si lega con l'enzima, lo sottrae ad un'altra sostanza esterna.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

che non lo può legare, quindi non lo può attivare. Quindi per quanto riguarda la sede, l'azione farmacologica può essere detta locale o topica, se interessa la zona di applicazione, quindi sostanzialmente io assumo il Dicloreum spray, il Dicloreum in crema, il Bostar e il Nitrofast, lo applico localmente, l'azione che io voglio avere è un'azione locale, è un'azione topica.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

È un'azione regionale che interessa un'intera regione, un'intera area e abbiamo poi l'azione sistemica, se voglio che il mio farmaco vada in circolo per avere ad esempio una reazione al sistema nervoso, che sia centrale o periferico.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

L'azione farmacologica inizia dopo un intervallo di tempo specifico che è definito tempo di latenza. Ovviamente il tempo di latenza sarà una procede dell'emidità del farmaco, come abbiamo detto che l'emidità del farmaco è l'ingresso del farmaco in circolo e sostanzialmente il tempo in cui il farmaco deve andare ad esplicare il mio effetto. Ma dopo quanto tempo il mio farmaco fa effetto?

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

è funzione del tempo di latenza. È il classico esempio del mal di testa, prendo l'occhio dopo un certo intervallo di tempo, dopo in questo tempo mi aspetto che il mio farmaco faccia l'effetto perché è passato questo periodo di latenza. E dopo quindi il tempo di latenza avremo un'acchume, quindi il punto massimo d'azione del farmaco e poi un decremento che funziona ovviamente nella metabolizzazione del farmaco e poi dell'espressione di questo ultimo.

3:43

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Un altro concetto fondamentale è il concetto dose-effetto, che è basato su due parametri fondamentali, con il crescere della dose, quindi la dose che io somministro,

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

compare da prima a dosi più basse un effetto stimolante e poi a dosi più alti un effetto evidente, noi siamo praticamente portati a pensare che man mano che io vado ad incrementare la dose, man mano incrementa l'effetto, in realtà non è così, in una prima fase abbiamo detto che a dosi basse ho un effetto stimolante, man mano che io incremento la dose avrà un effetto evidente, questo perché succede? Perché dovete pensare che le cellule comunicano tra loro con dei messaggeri, questi messaggeri

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Qualitativamente sono dei messaggeri chimici, quindi sono dei neurotrasmettitori, sono delle proteine, sono degli enzimi. Ma dal punto di vista quantitativo si parlano in concentrazioni nanomolari, picomolari, quindi le cellule parlano tra di loro a piccole concentrazioni. Ecco perché in una prima fase nella quale la dose è molto bassa, l'effetto è stimolante. Man mano che io aumento la dose, poiché le cellule non comunicano tra di loro a dosi molto elevate, l'effetto sarà...

4:50

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

diverso da quello atteso, tant'è vero che sarà un effetto di tipo in impegno. Successivamente, crescendo la dose, ci avrà un effetto legato al...

5:00

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

e alla durata del mio effetto farmacologico atteso, ma con un andamento diverso rispetto alla latenza. Quindi dopo un certo intervallo di tempo, per durata quella dose di farmaco che io vado ad assumere, l'effetto sarà revertito. Quindi se in una prima fase io avrò dosi alte e quindi effetto inibente, in una seconda fase a dosi alte l'effetto sarà comunque un effetto stimolante.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

L'andamento sotto effetto può essere di tre tipologie, può essere un andamento di tipo rettilineo, un andamento di tipo metabolico o un andamento ad esse italica, quindi a seconda questa è sostanzialmente la funzione del dosaggio e del farmaco che io vado a sottministrare.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Cosa ci consente di capire il rapporto dose-azione? Ci permette di caratterizzare qual è l'efficacia terapeutica del farmaco perché ci permette di quantificare l'effetto terapeutico finale al variare ovviamente della concentrazione di farmaco che io avrò. La fascia delle dosi farmacologicamente attive può essere divisa in una dose che non è dannosa ma è utile

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

una dose dannosa e tossica, perché in questo caso sarà una dose sovradosata ma non ancora mortale, e una dose mortale per un'incidenza pari al 99%. Ovviamente in base alla posologia che io avrò di un farmaco, a un certo dosaggio il mio farmaco non sortisce alcun effetto, e c'è un motivo che il paracetamoro parte da 125 mg, perché al di sotto i 125 mg non sortisce alcun effetto.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

da 125 mg fino a 1000 mg fino a 1 g per dosi ripetute io avrò il mio offerto terapeutico, man mano che io incremento la dose, superato il limite massimo giornaliero, cosa avrò? Avrò una dose tossica e se eccedo la mia dose tossica avrò una dose mortale, anche con farmaci che sono abbastanza maneggevoli e innocui.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Ovviamente i rapporti dose-effetto poi variano, variano a seconda dell'età del paciente, variano a seconda del sesso del paciente e variano a seconda della condizione metabolica del paciente, tra condizione organica, quindi se il paciente assieme a altri farmaci, perché noi prima ci siamo detti che i farmaci tra di loro interagiscono e non solo interagiscono i farmaci, ma interagiscono i farmaci e gli alimenti. Quindi se per le mie statine io ho il mio massimo dosaggio che è ITS.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

ma contemporaneamente assumo una sostanza come il succo di polpermo che me ne altera l'assunzione, il rapporto dose-effetto sarà un rapporto sbilanciato, sarà un rapporto alterato. Quindi devo anche tenere presente tutte le interazioni farmacologiche e tutte le interazioni con gli alimenti. Dovrò tenere presente se il soggetto è un soggetto immunodeperso, se il soggetto è un soggetto che sta facendo chiameterapia. Quindi a seconda della mia condizione di partenza andrò a calibrare l'effetto d'oro.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

così come ovviamente varia a seconda dell'età. In un adulto io posso dimostrare massimo fino a 4 mg al giorno di tagli perine, in un bambino la dose sarà ovviamente diversa, così come sarà diversa anche in modizioni come la gravidanza e l'adattamento.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

L'azione farmacologica può però essere influenzata da tutta una serie di fattori. Questi fattori che cosa riguardano? Riguardano le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco, riguardano le interazioni, quindi la situazione farmaco-alimento, farmaco-farmaco, riguardano la preparazione farmaceutica, quindi riguardano in che forma io sto assumendo la mia sostanza, sto assumendo una compressa, sto assumendo una supposta, sto assumendo un chialoide, sto assumendo un gel.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Dipendono ovviamente dal soggetto che riceve il farmaco, quello che stiamo detti proprio all'inizio, quello che il farmaco fa a noi, ma è sempre funzione dell'organismo che lo sta assumendo. E dipendono ovviamente dallo spazio-tempo in cui avviene una determinata somministrazione. Se io devo assumere una sostanza, quella sostanza deve essere una sostanza ovviamente integra, non posso assumere una sostanza delle caratteristiche organolettiche alterate.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Quindi la base per parlare di farmacodinamica sono i miei recettori. Il recettore che cos'è? Una struttura chimica, una macromolecola, che è principalmente una struttura di natura proteica, quindi è costituita sostanzialmente da aminoacidi, e si legano in modo specifico a dei mediatori. Questi mediatori possono essere endoge, e vale per tutte le neurotrasmissioni, ad esempio la dopamina al suo recettore, la noradrenalina al suo seduto.

9:39

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

oppure ci possono essere dei giganti che mimano gli endogeni naturali, quindi sostanzialmente i farmaci che agiscono sul sistema dopaminergico sono farmaci che mimano strutturalmente, imitano la dopamina. Perché lo fanno? Perché il nostro organismo agisce secondo un principio.

10:00

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Il principio del principio chiave serratura non accoglie un farmaco che sia diverso dal suo substrato naturale e quindi il farmacologo deve costituire un farmaco che sia il più simile possibile al substrato naturale per ingarnare una certa misura in recettore.

10:16

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Oppure avere una struttura che si lega al farmaco, al recettore, anche non aumentando il substrato naturale, ma che fa in modo che nel momento in cui al recettore si lega il mio farmaco, si lega per un intervallo di tempo tale, con un legame reversibile e irreversibile, tale che il substrato che io voglio inibire, che il substrato che io non voglio si leghi al mio recettore, non possa appunto esplicare questo legame.

10:41

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Quindi che recettori abbiamo? Abbiamo i recettori di membrana e i recettori intracellulari. I recettori di membrana sono recettori accoppiati a proteine, in particolare recettori accoppiati a proteine G, i recettori canale come le acquaporine, i recettori dei fattori di crescita, i recettori dell'andesina cellulare, i recettori per le citochine e i recettori con un'attività guarirato-siglasica intrinseca. Queste sono tutte famiglie recettoriali.

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S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

Ad ogni famiglia recettoriale si lega una tipologia di farmaco o più tipologie di farmaco. E poi abbiamo i recettori fisici che sono i recettori intracellulari che rappresentano il bersaglio molecolare degli ormoni steroidei, dei retinodi, quindi delle derivate della vitamina A e della vitamina D.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Adesso rivediamo un attimo. Per quanto riguarda i recettori di membrana, sono delle proteine che si estendono attraverso il doppio strato coscolipidico. Voi immaginate la cellula, sapete che la cellula è una membrana di protezione. Se abbiamo detto che la comunicazione è una comunicazione cellula-cellula, va da sé che i recettori stanno a cavallo della membrana. Poiché la membrana è costituita da un doppio strato coscolipidico, questi recettori li attraversano interamente.

11:54

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Quindi attraversano il doppio strato cospolipidico e sono antipatici, che vuol dire antipatici, che possiedono delle regioni polari idrofile e delle regioni apolari lipofile. Perché? Perché è vero che la membrana è una membrana lipofila, ma è anche vero che all'interno della membrana ci sono due sostanze di natura lipofila e quindi il mio recettore deve essere in grado di interagire con la controparte acquosa e con la controparte di natura oleosa.

12:23

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Infatti qui c'è scritto che possiedono regioni polari esposte sul vestante extracellulare e porzioni idrofobiche che la attraversano internamente. Quindi tutto quello che si trova a cavallo della membrana e quindi che ha fatto la regione extracellulare ed intracellulare sono regioni idrofile. Tutto quello che attraversa il canale è di natura ipofila perché il coro del canale è appunto liquidico.

12:51

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Le zone transmembrane dei recettori sono formate da una struttura che viene definita struttura ad alfa elica. Questa struttura ad alfa elica sono delle vere e proprie eliche che si ripetono ad ogni giro d'elica.

13:05

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Ogni top gigi d'elica ci saranno delle inversioni d'anima, quindi l'elica si è un po' alto, si gira, crea costanza e si ravvolge nuovamente. Queste sequenze sono di 19-24 aminoacidi che si proseguono e ovviamente oltre all'elica ci saranno dei gruppi aporali che sporgono da un lato e dall'altro dell'elica.

13:27

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Ovviamente ci saranno poi delle porzioni terminali di questa struttura e a queste porzioni terminali ci sono delle teste fosforiche che interagiscono con il doppio strato fosfolipidico.

13:39

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

L'attivazione di questo complesso quando avviene? Avviene quando la porzione idrofidica extracellulare del recettore si lega ad una sostanza che determina una variazione conformazionale della struttura ad alfa elica che innesca una perstata di venti. Quindi sostanzialmente il messaggio che innesca una risposta è un legame che induce una variazione chimica. Questa variazione chimica può essere ad esempio il distacco di una porzione aminoacidica.

14:09

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Quindi il segnale, la modalità di comunicazione tra le cellule è proprio questa. Leggo la sostanza, in risposta a questo legame si aggiunge un gruppo chimico, si sottrae un gruppo chimico e questo viene radotto come segnale, viene ricevuto dalla cellula con l'attivazione o l'inattivazione del recettore.

14:30

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

Una volta che è avvenuta questa modifica strutturale, può avvenire il legame con il substrato. Abbiamo detto endogeno, che è una sostanza che autoproduciamo, o esogeno, se si tratta in questo caso di farmaci. Questi recettori di membrana, abbiamo detto che sono di varie tipologie. Per quanto riguarda quelli accoppiati a proteine G, abbiamo una sola catena polipeptidica, quindi una sola catena costituita da proteine, che ha un'estremità N terminale.

15:00

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

con un'estremità azoto-terminale e sette regioni trasmembrana. Qui ci vede proprio bene perché avete nel vestante extracellulare una regione NH2. Poi si crea un'alza per sette volte.

15:18

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

Quindi per sette volte si ripete la porzione interna, le anse sono quelle che collegano, ovviamente questa è la membrana, l'ambiente intracellulare, l'ambiente extracellulare, questo è il bilagio, quindi per sette volte si ripete la proteina interna e poi se dal lato extracellulare avrà un gruppo agioto, avrà un gruppo cardossilico invece nella porzione intracellulare. E' fondamentale che l'N sia fuori e il CA sia lì, quindi il COH, quindi il gruppo cardossilico.

15:47

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

sia all'interno. Se si sovverte questo equilibrio, il recettore non è funzionale. Quindi se in seguito ad una mutazione, se in seguito ad una variazione, la conformazione non è questa, il recettore non è in grado di legare la molecola associata, che sia un parmalo, che sia un altro messaggero, non lo può legare. Quindi questi sette segmenti della semembrana.

16:10

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

Sono separati da queste anse, quelle anse che vi posso vedere prima, e sono anse idrofiniche che sono esposte in forma alternata nell'ambiente intra, intra ed extracellulare.

16:22

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

In tutta questa porzione però noi ci chiediamo adesso il mio substrato, il mio farmaco, dove si va a legare? Ci saranno delle specifiche regioni di legame. I siti di riconoscimento per i legami si trovano, a seconda ovviamente della tipologia di recettore, sulla porzione N terminale, ecco perché vi dicevo che questa porzione è fondamentale, o in specifiche tasche che si vanno a creare.

16:48

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

Se guardate qui, questo è l'ambiente extracellulare, questo è la membrana e questo è l'ambiente intracellulare. È fondamentale che ci sia l'N terminale, è fondamentale che ci sia il COH terminale, ma è soprattutto fondamentale che si crei a livello della terza ancia intracellulare un sito specifico di legame. È qui che si lega il recettore esogeno-indogeno. Quindi il farmaco che io vado a somministrare è un farmaco che deve essere...

17:17

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

strutturalmente in grado di andarsi a infilare qui e di interagire in questo specifico sito. Ecco perché è importante che voi conosciate la morfologia del recettore, perché non basta sapere che il farmaco lega il recettore, ma noi dobbiamo sapere dove il farmaco si va a legare. Dove si va a legare? A livello ovviamente solo di questa classe di recettore. A livello dei recettori accoppiati a proteine G il farmaco si lega a livello dell'AMSA 3. Chiaro?

17:48

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

sono chiamate proteine G perché legano una struttura che non è la biosintricosfato ma è sostanzialmente il GTP che è un'altra sostanza che queste proteine sfruttano come monete, come energia per compiere determinate azioni e le proteine G che sono esattamente queste, questa è la proteina G la proteina G che vedete in funzione è cosiddetta dalla subunità alfa, beta e gamma quindi questo

18:18

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Questo è il recettore di membrana, dove vedete le palline gialle è la membrana. Il recettore che è costituito da questi canali blu è il recettore accoppiato al protein A-G.

18:30

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

Che cosa succede? Arriva la proteina G, la proteina G dove si lega? Al cito che abbiamo detto prima, quindi si lega a livello della lezzanza e quindi ci troviamo nell'immagine 1. A un certo punto le subunità beta e gamma della proteina G sono legate, sono legate che erano originariamente legate in modo covalente, rimangono associate durante un processo di attivazione, per cui vengono spesso definite subunità beta gamma. La subunità che sostanzialmente si stacca

18:58

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

è la subunità che viene definita alfa. Come si stacca questa subunità alfa? Trasformando il GDP in... Quindi, arriva la mia proteina, la proteina G. La proteina G dove si lega? La proteina G si lega al livello dell'ANCA3. ANCA3 presenta il livello intracellulare. Si lega, che cosa fa? Scambia il GDP. Quindi da il GDP, in cambio di GDP, alfa si stacca.

19:27

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

e rimane solo la subunità gamma beta. Il GTP è stato trasformato in GTP e avviene l'attivazione. È un meccanismo molto semplice.

19:38

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

sostanzialmente i farmaci che interagiscono con questi recettori fanno esattamente la stessa cosa hanno una struttura chimica che imita questo tricomplesso alfa gamma beta quindi sostanzialmente nel momento in cui arriva a livello del recettore il recettore non riesce più a distinguere la proteina G dal mio farmaco e tra virgolette viene fatto fisso il farmaco si lega alla proteina G

20:00

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

spiega. Questo poi può avere tutta una serie di effetti. Magari io voglio bloccare una foscolilazione, voglio bloccare un input cellulare che può essere un focus epilettogene e quindi da qui nascono gli antiepilectrici. Quindi se voi capite come funziona a livello molecolare, poi è anche molto semplice di costruire il meccanismo d'azione del farmaco. Esatto, viene seduta e viene trasformata in GTP.

20:39

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

L'interazione di canto-recettore induce, abbiamo detto, una modificazione conformazionale del recettore e aumenta l'affinità di legame per le proteine G. Questo è quello che vedete nell'immagine 2 e nell'immagine 3. La solubilità alfa che rilascia è quello che va da vostra collega il GDB, lega il GTP.

21:01

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Contemporaneamente che cosa succede? Che si scende il legame e quindi sostanzialmente c'è la subunità alfa, che è la subunità beta gamma, hanno entrambe le capacità di mediare un effetto sul legame, quindi entrambe da separate si possono rilegare.

21:22

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

una molecola che quadri di questo passaggio e quindi quello che deve succedere è che il GTP legato alla sua unità alfa venga seduto, quindi il GTP, proprio come avviene nelle reazioni biochimiche, diventa il GTP e questo determina il discregaggio di questo complesso. Molto semplice.

21:41

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Il sistema ritorna quindi allo stato di riposo quando? Quando la sua unità alfa, che ha un'attività attipiatica intrincera, idronezza il GTP e per rilegarsi al complesso e per rilegarsi alla proteina di membrano, che cosa fa? Trasforma il GTP nuovamente in GDP.

21:58

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Quando il GTP viene ritrasformato in GTP il meccanismo può ricominciare e quindi la molecola è attiva quando abbiamo trasformato il GTP in GTP ed è inattiva in vasolta. I recettori canale sono dei recettori diversi rispetto ai recettori accoppiati a proteine G e lo vedete già da questa immagine, sono costituiti da più subunità che si correlano, che si legano a formare un vero e proprio polo.

22:34

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Si legano tutte le subunità e formano un vero e proprio canale. Quindi sono complessi macromolecolari, costituiti da più molecole, formati da subunità. Le subunità sono quelle che vedete, beta, beta con uno, alfa, alfa con uno e gamma. Questo lo vedete dall'alto sostanzialmente.

22:51

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Le suppunità sono costituite da catene polipeptidiche, parliamo sempre di recettori con struttura proteica, che attraversano la membrana cellulare da 2 a 6 volte. A seconda della tipologia di recettore,

23:05

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

corrispondono ovviamente a diverse subunità, diversi residui aminoacidici. In questo caso, a seconda del residuo aminoacidico che ho, si avrà una diversa interazione con il ligando. L'apertura del canale è causata dal legame del ligando in un determinato sito, quindi con una specifica proteina. E questo produce sostanzialmente un selettivo flusso ionico all'interno del canale. Letteralmente passano ioni e passano sostanze all'interno di questo filtro.

23:35

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Se si tratta di un filtro, ovviamente quest'ultimo non fa passare tutte le sostanze, ma farà passare specifiche sostanze all'interno del filtro. E questo è il motivo per il quale all'interno di queste tubulità alfa, beta, gamma ci saranno dei residui, ad esempio dei residui idrofibici, che potranno interagire solo con specifiche cariche di quello che deve passare. In questo caso il recettore canale è un filtro, quindi all'interno del poro ci saranno dei residui.

24:04

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Questi residui possono essere dei gruppi funzionali e questi gruppi funzionali portano una carica. Perché noi sappiamo che la carica è data da un'interazione positiva e negativa, se i residui che io espongo sono dei residui con carica positiva, che cosa passerà? Tutto quello che ha carica negativa.

24:23

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

con carica negativa per opposizione non possono entrare. Quindi lo dovete immaginare come un vero e proprio cetaccio molecolare che fa passare con il discrimine della dimensione molecolare e della carica delle sostanze piuttosto che altre. Chiaro? Lo che succede alla maggior parte dei neurotrasmettitori è quello che succede all'acetircolina, all'acelotonina, all'acido glutamico, quindi al glutarato, all'agricina, all'acido gamma beta mutilbrico, quindi al GABA.

24:58

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

che poi siedono sottotipi i recettori

25:00

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

che sono legati ai canali pionici. I brivitè, acetilcolina, serotonina e acido glutammico sono permeabili ai cationi, quindi sono permeabili a sostanze che hanno una carica positiva. Quindi se io vi chiedo, ma quindi i recessori per l'acetilcolina che segni avranno, avranno un segno negativo, perché altrimenti non farebbero passare sostanze positive.

25:20

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

Mentre i recettori ionotropi, vengono definiti per il GABA, fanno passare sostanze con cariche negative e quindi il recettore avrà una carica positiva. È molto semplice.

25:30

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Quasi tutte le popolazioni cellulari e quasi tutte le neurotrasmissioni a livello del sistema nervoso centrale hanno questa tipologia di struttura, quindi sono sostanzialmente dei recetti di canali permeabili a calvioni o permeabili ad agnioni. Poi ovviamente nell'ambito dei calzoni non fanno passare tutte le cariche positive, magari faranno passare il calcio ma non faranno passare il sodio.

25:56

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

A seconda della tipologia recittoriale diventa sempre più complesso. Un primo discrimine è la carica, un secondo discrimine ovviamente è la morfologia che avrà il catione. CA2+, è perché ha due poli positivi. NA+, è perché a seconda di quante cariche negative interne sono esposte nel poro, io potrò far passare una carica piuttosto che un'altra.

26:18

S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

o le potrò far passare entrambe. Tant'è vero che questa tipologia di ricettori è come se fosse un vero e proprio cancello che fa passare certe sostanze e si chiude nei confronti di altre.

26:33

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Una specifica tipologia di recettore canale è il recettore per la nicotina, il recettore nicotinico, che è massimamente espresso a livello delle giunzioni neuromuscolari, delle membrane postsinaptiche e di alcune membrane presinaptiche. Quando si altera la funzione di questo recettore abbiamo patologie come la miastenia gravis.

26:56

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Dal punto di vista strutturale, le subunità che compongono questo recettore anche in questo caso saranno alfa, beta, gamma, sigma ed epsilon e differiscono tra di loro per la composizione dei fiamminoacidi, ma tutti i neurotransmettitori di questo tipo hanno un'omologia. L'omologia qual è? Che hanno le stesse subunità, quindi ci sarà un residuo 80% disimplicibile.

27:20

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Il 20% varia nella carica che filtrano e quindi ovviamente il recettore GABA e il recettore della glicina, così come il recettore nicotinico, sono dei recettori canale, ma devono avere una differenza, altrimenti interagirebbero tutte con la stessa tipologia recettoriale e quindi di specchio interagirebbero tutti con tutti. Poiché i recettori nicotinici, eccoli qua, qua si vedono bene, ci sono tutte le subunità e all'interno delle subunità poi ci sono i segmenti.

27:47

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Poiché i recettori nicotinici sono formati da due subunità alfa, i due siti di legame per l'acetilcolina sono necessariamente due molecole di nicotina, due siti, due molecole. Solo quando si arriva a una molecola, a un sito di recettore per la nicotina,

28:04

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

La neurotrasmissione non va a buon fine, perché i due recettori soggiaccano a due interazioni. I siti di legame sono situati all'interfaccia tra le subunità alfa e beta in particolare e quindi questi influenzano l'interazione tra il ligando ed il recettore. Dobbiamo ricordare che ci sono siti di regolazione della funzione di questi recettori, quindi all'interno del recettore ci saranno dei siti specifici.

28:31

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

che regolano la porzione di quest'ultimo che lega il farmaco. Il recettore più studiato tra questi è il recettore GABA con A, ed è il recettore GABA con A, in questo caso perché la maggior parte di farmaci come le benzodia trepine e le abiturici legano proprio questo recettore GABA con A, e questo lo vedremo bene nella prossima lezione, perché noi vedremo che a seconda di dove il mio farmaco lega il GABA, siamo sempre nell'anno dei recettori.

28:56

S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Siamo sempre nell'ambito della subunità alfa ma a seconda dell'angolazione della stereotimica tramite la quale avviene il legame si avranno azioni diverse del benzo di azepine e dei barbiculici.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

In particolare nelle benzodiazepine il legame è un legame beta mediato, quindi un legame che avviene sulla simbolità beta. Nei barbiturici invece succede qualcosa di molto diverso, ovvero che a differenza delle benzodiazepine in cui il farmaco lega il recettore, nei barbiturici il sito di legame è presente non sulla superficie, quindi non sull'interfaccia, è sempre lo stesso sito di legame ma è all'interno del foro.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

La giusta differenza che può sembrare banale è avvissale perché determina due effetti farmacologici che sono completamente diversi. Mi sa che dobbiamo continuare la prossima volta perché è un po' lungo. Vabbè facciamo solo un attimo i recettori, non sono pochissimi slide così vi dico l'ultima tipologia di recettori la prossima volta.

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S… Speaker 2 (audio 3 seconda lezione )

Partiamo con la parte più interessante, che è questa di vendita gelina, insomma un po' meno teorica.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

L'ultima classe di recettori che trattiamo, non di recettori che esistono, ma di quelli che vengono presentati al corso, sono i recettori intracellulari. In realtà i recettori intracellulari sono anche quelli strutturalmente più semplici. Sono proteine citoplasmatico, proteine nucleari, quindi già da questo capiamo molto. Stanno nel nucleo o stanno nella cellula, sono due cose completamente diverse, che in seguito all'interazione con lo specifico legando, per cosa fanno? Controllano l'espressione genica.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Gli ormoni steroidei, ad esempio, e quindi i farmaci steroidei e i farmaci non steroidei, quindi FANS e FAS, per parlare di termini più accessibili, od, narossè, ibuprofene, per quanto riguarda i FANS, per quanto riguarda i FAS tutti i farmaci cortosonici, quindi il ventelan, il desamedasone, il desamedasone,

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Sono di natura steroidea, se sono di natura steroidea non possono interagire con i recettori accoppiati a pro-energy, non possono interagire con i recettori di membrana come GABA, cedricolini, ma sono recettori intracellulari. Quindi gli ormoni steroidei, grazie alla loro struttura idrofobica, li attraversano e sostanzialmente interagiscono con questi ormoni.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Una volta attivato il complesso ormone-receptore che cosa succede? Che si attivano delle specifiche regioni del DNA che sono gli elementi di risposta ormonale che attivano una risposta. Regolano l'espressione genica.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

quindi farmaco, Benderan ed ecco perché il Benderan ha un'azione immunosuppressiva perché ha una regolazione a livello genico nel momento in cui il farmaco come il Benderan interagisce con il recettore intracelicolare tramite le specifiche regioni recettoriali si attivano dei messaggi di regolazione genica positiva o di regolazione genica negativa e questo che cosa fa? Influenza la trascrizione genica

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Ecco perché prendere il farmaci di natura cortisonica non dovrebbe essere così all'acqua di rose come viene fatto, perché ci regolano dei meccanismi che sono molto finemente regolarizzati, altrimenti non ci spiegherebbe perché a un singolo farmaco sono associate tutte quelle reazioni collaterali che conosciamo, il gonfiore, l'immunodepressione e quelle che vedremo successivamente.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

in seguito al legame con l'ormone o con i farmaci agonisti, perché mimano il substrato, subiscono un riarrangiamento strutturale e in assenza di legando rimangono inattivi, permanendo nella loro traslocazione nucleare. Quindi in generale tutti i recettori di questa famiglia hanno una sola catena polipertidica e questa è già una differenza bussale rispetto a tutti i neuroreceptori che abbiamo visto finora, tutti quei recettori hanno costituità molte catene.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

che a partire dall'estremità N terminale contengono questo dominio che regola la prostituzione del DNA, proprio perché tramite questo dominio agiscono regolando una specifica espressione genica del DNA.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

La regione che lega il DNA è quella più conservata tra le varie classi di recettori ed è composta da un geminio che noi chiamiamo zinc binding finger, questo perché è presente un residuo di zinco. Il residuo di zinco è presente a livello di un amminoacido che è proprio la cisterina, che è organizzata attorno a un singolo atomo di zinco. E poi ci sarà la porzione C-terminale.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

Quindi i recettori sono diversi ma sono altamente conservati, perché anche quando abbiamo visto il recettore a coppia della proteina G c'erano le estremità N terminali in ambiente intracellulare e C terminali in ambiente intracellulare. Quindi qua che cosa differisce? La porzione dello zinco.

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S… Speaker 1 (audio 3 seconda lezione )

porzione dello zinco che contiene il sito di legame per una molecola che non sarà di struttura proteica ma sarà di struttura lipidica se è di struttura lipidica e direi che se è tutto chiaro possiamo fermare domande?

audio 3 seconda lezione

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